JAMA Psychiatry：儿童大脑功能与快感缺乏的关系

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摘要：

如果儿童患有快感缺乏症（Anhedonia），能够预测有害的临床症状。本研究目的为：将儿童的快感缺乏与内在大脑连接和任务诱发激活的变化相连接，并探讨这些变化相较于对其他临床表型（情绪低落，焦虑和注意力缺陷/多动障碍[ADHD]），在快感缺乏症中存在特异性。从Adolescent Brain Cognitive Development研究中得到的fMRI数据，该数据于2016年九月到2017年九月收集。样本共包含静息态数据2878份、奖励预期任务2874份、工作记忆2745份。同时使用频率和贝叶斯方法处理数据，对静息态fMRI数据进行大规模网络功能连接分析。在奖励预期和工作记忆任务中通过fMRI记录激活，前者使用货币延迟奖励任务，后者使用N-back任务。

研究结果：快感缺乏儿童（261名）与正常儿童（2617名）的静息态结果相比，表现出大规模网络以及皮质下区域的弱连接：与兴奋相关的扣带回-脑岛网络，以及奖励相关的腹侧纹状体区域之间，这种弱连接模式表现出快感缺乏特异性。在激活数据中，快感缺乏儿童同样表现出以下区域的弱激活：背侧纹状体以及扩带回-脑岛网路区域，并且同样该弱激活并未在情绪低落、焦虑以及ADHD儿童中发现。此外，还发现了背景与表型特异性的双重分离：患有快感缺失的儿童在奖励预期期间表现出激活改变（但工作记忆中并没有），患有ADHD的儿童在工作记忆期间显示激活改变（但在奖励预期中没有）。

研究背景

快感缺乏（Anhedonia），对奖励活动丧失兴趣，在年幼时期出现并且能够预测之后有害的临床变现，例如疾病严重程度，治疗的不适应和自杀情况。但对其神经相关性的研究多集中于成年人，本研究使用Adolescent Brain Cognitive Development数据集，评估快感缺乏与静息态和任务态激活fMRI之间的关联，并且与其他临床表型进行对比。

童年期作为发展的主要阶段，首先通过该时期静息态功能连接和任务态激活了解快感缺乏背后的大脑功能。对于静息态功能连接，使用大规模脑网络的方法，检测与快感缺乏导致的网络异常，主要是奖励相关的纹状体区域与认知加工相关网络间的连接，例如，持续兴奋（扣带回-脑岛网络）、凸显检测（凸显网络）、注意定向（腹侧/背侧注意网络）、思维游走（默认网络）。对于任务激活fMRI，使用两个任务完成不同背景的加工：奖励预期与工作记忆。使用货币延迟奖励任务（monetary incentive delayed, MID），并假设在青年期前的快感缺乏与奖励预期的弱激活相关。使用N-back范式检测奖励预期是否存在特异性。

研究方法

被试

被试年龄在9-10岁，并使用DSM-5中情感障碍和精神分裂症儿童版，判断被试儿童当前或之前存在快感缺乏、情绪低落、焦虑、ADHD。

分析方法

区域划分方法：333个皮层区域和19个皮质下区域。静息态fMRI连接表示大规模皮层表面网络和皮层下区域的关联。奖励预期和工作记忆任务激活fMRI中，皮层激活区域属于网络或皮质下区域的。并且将这些结果在快感缺乏和情绪低落、焦虑、ADHD被试间进行比较。静息态fMRI与任务态fMRI预处理均使用Analysis of Functional NeuroImages（AFNI）以及R软件，使用BayesFactorversion 0.9.2 (https://richarddmorey.github.io/BayesFactor/)进行统计分析，在Python中使用Nilearn进行可视化。

贝叶斯方法：贝叶斯t检验使用贝叶斯因子10（BF10），相对于零假设（没有差异）其表示一直替代假设（存在差异）来观察数据的可能性。当对BF10进行自然对数转换（ln）BF10大于1.1为存在差异，当小于-1.2时为无差异（即，分别为未转化的BF10> 3和<0.3）。

研究结果

静息态数据共包含2878名儿童（年龄：M[SD]=10.03[0.63]; 1400名女孩[48.6%]），其中包括快感缺乏(261 [9.1%])、情绪低落(277[6.9%]),、焦虑(109 [3.8%])和ADHD(459 [15.9%])。对于MID任务，共有2874名儿童（年龄：M[SD]=10.03[0.62];1414名女孩[49.2%]），其中包括快感缺乏(248[8.6%])、情绪低落(268 [9.3%]]),、焦虑(90 [3.1%])和ADHD(473 [16.5%])。对于N-back任务，共有2745名儿童（年龄：M[SD]=10.04[0.62]; 1402名女孩[51.1%]），其中快感缺乏((239[8.7%])、情绪低落(243 [8.9%]),、焦虑(93 [3.4%])和ADHD(446 [16.2%])。

静息态功能连接：受到快感缺乏的调制

如下图1所示，是否具有快感缺乏的儿童间出现显著的差异：

（1）快感缺乏儿童的扣带回-脑岛网络，在网络内部功能连接更弱(ln[BF10] = 4.73)，与右侧海马具有更强的负相关(ln[BF10] = 3.09)，与伏隔核(ln[BF10] = 2.85)和脑干(ln[BF10] = 3.17)具有更弱的正相关。他们的脑干与感觉运动-手部网络具有更弱的正相关(ln[BF10] = 6.88)，并与左侧苍白球(ln[BF10] = 2.04)和右侧海马(ln[BF10] = 2)呈现出更弱的正相关。

（2）相反，对于没有患有快感缺失的儿童，脑干与扣带回-顶叶网络(ln [BF10] = 2.71)具有更强的正相关性，其与右侧苍白球的正相关性较弱(ln [BF10] = 2.21)。在患有快感缺失的儿童中，显着网络表现出与左腹侧间脑49相比更弱的反相关(ln [BF10] = 2.15)。患有快感缺乏症的儿童的背侧注意网络也显示出与默认网络(ln [BF10] = 5.51)和左侧海马(ln [BF10] = 4.68)的较弱的相关性，两者之间也均表现出较弱的正相关性(ln [BF10] = 2.61)。

（3）患有快感缺失的儿童的后压部皮质-颞叶网络内连接较弱(ln [BF10] = 5.2)，与右小脑(ln [BF10] = 2.76)和右丘脑(ln [BF10] = 2.97)的正相关性较弱。

图1 箭头描绘了是否患有快感缺乏症的儿童之间的显著差异（q[false discovery rate] <.05）。绿色箭头为被试间2个节点之间的平均正相关，而红色箭头为2个节点之间的平均负相关。ADHD表示注意力缺陷/多动障碍。

任务态fMRI激活：受到快感缺乏的调制

在奖励预期任务中，发现了快感缺乏和正常儿童间激活的显著差异，具体如图2，图3所示。患有快感缺乏的儿童表现出众多皮层表面区域的弱激活，这些区域大多是与静息态分析中网络的一部分。对于皮质下区域，发现了壳核的弱激活，其为背侧纹状体的一部分。但在N-back工作记忆任务中发现上述显著结果。

图2 根据333个皮质表面区域，货币激励延迟任务中激活对比[高奖励>中性线索]。ln（BF10）维贝叶斯因子10的自然对数。ln（BF10）的值大于1.1为有差异，小于-1.2为无差异。

图3 缺乏快感vs非快感缺乏在MID任务中激活对比，A为皮质表明，B为皮质下区域，图中数值仍旧是ln(BF10)。

静息态功能连接的表型特异

发现在ADHD儿童中某些功能连接存在显著差异，但与由于快感缺乏所产生的并不相同，例如，患有ADHD的儿童比未患儿童，额叶-顶叶网络和默认网络内功能连接更弱；而扣带回-顶叶与杏仁核之间的正相关性更强，扣带回-脑岛与后压部-颞叶网络间正相关更强，听觉网络与脑干之间的负相关更强。而在情绪低落vs非情绪低落、焦虑vs非焦虑儿童中并未发现。简言之，患有快感缺乏的儿童与其他表型儿童在众多连接指标上均不同，包括扣带回-脑岛、凸显网络、扣带回-顶叶、默认网络、感觉运动-手网络。

任务态激活的表型特异

快感缺乏显著改变了奖励期待任务中的激活，但未在工作记忆任务中发挥作用。对于ADHD儿童，在奖励期待任务中，并未发现其与正常儿童之间激活存在显著差异，但在工作记忆任务中发现大量的改变，具体参见图4。此外，并未在情绪低落和焦虑被试激活中发现显著改变。

图4 N-back任务激活对比[2 back > 0 back]，图中数值仍旧是ln(BF10)。

总结

青少年快感缺乏与静息态弱连接性和奖励预期期间的低激活有关。在奖励背景下，内在的奖励—唤醒整合和外在的奖励—唤醒活动受到干扰。检测这种特定改变有助于将快感缺乏在病理生理学基础上与其他表型区分开来。

参考文献

Pornpattananangkul, N., Leibenluft, E., Pine, D. S., & Stringaris, A. (2019). Association of Brain Functions in Children With Anhedonia Mapped Onto Brain Imaging Measures. JAMA Psychiatry.

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